HORMONIOS ADRENOCORTICÓIDES

GT3: HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS

1.    Glândulas adrenais:

As duas adrenais localizam-se no pólo superior dos rins. Cada glândula é composta por duas partes distintas, a medula e o córtex.

Medula adrenal: está relacionada ao Sistema Nervoso Simpático, e sob a ação deste sistema secreta epinefrina e noroepinefrina.

Córtex adrenal: secreta hormônios chamados de corticosteróides que são sintetizados a partir do colesterol esteróide.

Camadas do córtex adrenal:

·         Zona glomerulosa (mais externa)= produz aldosterona (mineralocorticóide)

·         Zona fasciculada (média) = produz cortisol e androgênios ---- controle realizado pelo eixo hipotalâmico – hipofisário através do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

·         Zona reticular (mais interna) = androgênios adrenais: DHEA e androstenediona.

Hormônios adrenocorticais são derivados do colesterol:

Sabe-se que 20% do colesterol utilizado pelas adrenais na produção de seus hormônios é produzido por ela mesmo a partir de acetato, os outros 80% provem do LDL circulante. O LDL liga-se a receptores específicos contidos em estruturas chamadas de depressões revestidas nas membranas das células adrenais. Tais depressões são então internalizadas por endocitose e liberam o colesterol para as células adrenais. Este colesterol sob os mais diversos estímulos (ACTH, angiotensina II etc) é, na mitocôndria, convertido em pregnenolona que será enfim utilizada especificamente em cada camada na produção dos hormônios.

Observe o esquema abaixo que ilustra o texto:

2.    Principais hormônios glicocorticóides

·         Cortisol – responsável por 95% da atividade glicocorticóide;

·         Corticosterona – 4 % da atividade glicocorticóide;

·         Cortisona

·         Prednisona (4 X mais potente que o cortisol)

·         Metilprednisona (5 X mais potente que o cortisol)

·         Dexametasona (30 X mais potente que o cortisol)

3.    Os hormônios adrenocorticais ligam-se a proteínas plasmáticas

90 a 95% do cortisol plasmático se liga a proteínas plasmáticas, dentre elas, a globulina ligadora de cortisol e a albumina. Isso leva as seguintes decorrências: 1) reduz a velocidade de eliminação do cortisol do plasma elevando sua meia vida para 60 – 90 minutos e 2)diminui as rápidas flutuações nas concentrações de hormônios livres como poderia ocorrer, por exemplo, com o cortisol durante períodos de stress e secreção episódica de ACTH.

4.    O fígado metaboliza os hormônios adrenocorticais

Os esteróides adrenais são degradados principalmente no fígado formando ácido glicurônico e, em menor quantidade, sulfatos. Estes compostos são por conseguinte secretados na bile (25%) e filtrados pelos rins (75%).

5.    Efeito do cortisol no metabolismo dos carboidratos

a)    Estimulo da gliconeogênese: ocorre por duas ações principais 1) o cortisol aumenta as enzimas necessárias para a conversão de aminoácidos em glicose pelas células hepáticas (isso é possível, uma vez que, o cortisol aumenta a transcrição de RNAm no núcleo da célula hepática que dessa forma pode produzir enzimas em maior escala)  e 2) O cortisol provoca a mobilização de aminoácidos dos tecidos extra-hepáticos disponibilizando mais aminoácidos no plasma para serem utilizados pelas células hepáticas na gliconeogênese.

b)    Redução da utilização celular de Glicose: o cortisol retarda diretamente a velocidade de utilização de glicose em algum ponto entre sua entrada nas células e sua degradação final. Um modelo proposto consiste no fato de que os glicocorticóides reduzem a oxidação de NADH em NAD+. Como Tal oxidação é necessária no processo de glicólise fica claro que todo o processo de utilização de glicose fica comprometido.

c)    Diabetes adrenal: diante da gliconeogênese e da baixa utilização de glicose ocorre um aumento significativo da glicose circulante o que aumenta a liberação de insulina pelo pâncreas. No entanto, sabe-se que os glicocorticóides diminuem a sensibilidade dos músculos e do tecido adiposo à insulina comprometendo, dessa forma, o armazenamento desta glicose e gerando um quadro de diabete adrenal

O esquema a seguir procura realizar uma retomada no que foi dito acima:

6.    Efeito do cortisol no metabolismo das proteínas

a)    Redução das proteínas celulares: realiza tal ação pelos seguintes mecanismos: 1)redução da transcrição de RNA em quase todas as células extra-hepáticas o que acarreta na diminuição da síntese protéica e 2) aumento do catabolismo das proteínas já presentes nas células

b)    Cortisol aumenta as concentrações plasmáticas e hepáticas de proteínas: o cortisol estimula o transporte o transporte de aminoácidos para o interior das células hepáticas e também a síntese protéica nestas células. As proteínas são então em parcela liberadas pelo fígado diretamente no plasma.

No esquema ficará claro a participação do cortisol no metabolismo das proteínas:

7.    Efeito do cortisol no metabolismo de lipídios

Mobilização de ácidos graxos: em processo semelhante ao que acontece com as proteínas no músculo, no tecido adiposo ocorre uma mobilização de ácidos graxos. Mecanismo: 1) aumento da oxidação de ácidos graxos nas células e 2) devido a menor quantidade de α-glecerolfosfato (necessita de glicose) nas células adiposas os ácidos graxos não formam triglicérides para armazenamento e são liberados na corrente sanguínea. Em momentos de jejum e de outros estresses os ácidos graxos são a principal fonte de energia utilizada pelas células.

8.    Estresse e cortisol

Sabe-se que em situações de stress ocorre uma liberação maciça de cortisol na corrente sanguínea e isso é possível, pois durante o stress ocorre a liberação também brusca de ACTH pela hipófise anterior. Situações que poderiam provocar essa secreção exarcebada:

·         Traumas

·         Infecção

·         Variações intensas de temperatura

·         Injeção de noroepinefrina ou de outras drogas adrenérgicas

·         Cirurgia

·         Injeção de substâncias necrosantes sobre a pele

·         Restrição dos movimentos de um animal

·         Qualquer doença debilitante.

9.    Efeitos anti-inflamatórios dos altos níveis de cortisol

O cortisol pode agir de duas formas gerais na atenuação do processo inflamatório, sendo elas: 1) impedindo o desenvolvimento da inflamação e 2) provocando a resolução da inflamação. Ambos serão analisados a seguir:

Impedindo o desenvolvimento da inflamação: isso é possível graças aos seguintes acontecimentos:

a)    O cortisol estabiliza a membrana dos lisossomos o que diminui a liberação das enzimas proteolíticas típicas da inflamação.

b)    O cortisol diminui a permeabilidade capilar, diminuindo dessa forma: 1) eritema, 2) edema, 3) passagem de leucócitos para o tecido.

c)    Redução da formação de prostaglandinas e leucotrienos o que diminui a permeabilidade capilar e a vasodilatação reduzindo, portanto todos os 3 fatores constatados no item b.

d)    Supressão do sistema imune principalmente no que diz respeito a linfócitos T, responsáveis por processos inflamatórios.

e)    Atenua a febre e consequêntemente a vasodilatação. Isso é possível, pois reduz a liberação de IL-1 responsável pela estimulação da febre.

Promovendo a resolução da inflamação:

a)    Bloqueio da maior parte dos fatores que promovem a inflamação;

b)    Aumento da taxa de regeneração.

10.  Outros efeitos do cortisol

a)    Cortisol bloqueia a resposta inflamatória em reações alérgicas evitando o choque anafilático;

b)    O cortisol causa imunosupressão decaindo em muito os linfócitos e eosinófilos presentes na circulação;

c)    O cortisol aumenta a produção de eritrócitos. Um déficit na secreção de cortisol pode gerar anemia.

11.  Mecanismo de Ação celular do cortisol

Os processos envolvidos envolvem a seguinte sequência: 1) o cortisol por ser lipossolúvel passa automaticamente pela membrana celular, 2) no citoplasma se liga a um receptor intracelular específico de colesterol (formado pelas proteínas HSP56 e HSP90), 3) o complexo hormônio – receptor, sob o auxilio de fatores de transcrição, interagem com sequencias regulatórias específicas do DNA denominadas elementos de resposta a glicocorticóides que agora poderão induzir ou reprimir a transcrição.

Observe na figura abaixo a atuação dos glicocorticóides (GC) com os receptores (RG):

12.  Regulação da Secreção de Cortisol pelo hormônio adrecorticotrófico (ACTH): para estudar este processo regulatório dividirei o processo em duas etapas: 1) mecanismos até a liberação do ACTH e 2) ação do ACTH na adrenal.

Primeira etapa: nesta primeira etapa se faz necessário a produção e liberação do ACTH pela hipófise. Tudo ocorre na seguinte sequencia: 1) síntese de ACTH pela adenohipófise, 2) produção, pelo núcleo paraventricular do hipotálamo, de fator liberador de corticotrofina (CRF), 3) liberação do CRF no plexo capilar primário do sistema porta hipofisário com subseqüente encaminhamento deste hormônio para a adenohipófise, 4) o CRF estimula a liberação do ACTH inicialmente sintetizado na hipófise anterior.

Obs. O núcleo paraventricular recebe conexões nervosas do sistema límbico e do tronco cerebral inferior.

Segunda etapa: nesta etapa temos a atuação do ACTH na síntese de hormônios adrenocorticais através de mecanismo de segundo mensageiro. Tudo ocorre na seguinte seqüência: 1) o ACTH ativa a adeniliciclase na membrana celular das células adrenais, 2) isso induz a formação de AMPc, 3) o AMPc atuará como segundo mensageiro ativando enzimas intracelulares que levam a formação dos hormônios adrenocorticais.  

Obs. Uma das enzimas ativadas pelo AMPc é a proteína quinase A, responsável pela conversão de colesterol em pregnenolona.

13.  Feedback negativo de controle

O cortisol exerce um efeito inibitório sobre o núcleo paraventricular reduzindo a produção de CRF e sobre a adenohipófise reduzindo a secreção de ACTH.

14.  Influencia do circo circadiano

A liberação de CRF e ACTH é influenciada diretamente pelo circo circadiano. A secreção desses hormônios é maior no período da manha (20µg/dl) e menores anoite (5 µg/dl).

15.  Ação da epinefrina, noroepinefrina e sistema nervoso simpático (SNS) no metabolismo da glicose:

A epinefrina, segundo a literatura, possuí um efeito 5 a 10 vezes mais potente que a noroepinefrina. A epinefrina aumenta a glicogenólise no fígado e no músculo com conseqüente liberação de glicose na corrente sanguínea.

A adrenal é estimulada por fibras simpáticas provenientes do sistema nervoso central e liberam epinefrina e noroepinefrina na corrente sanguínea que dentre outras funções farão um feedback positivo com a própria adrenal.

REFERENCIAS UTILIZADAS

GUYTON TRATADO DE FISIOLOGIA MÉDICA

CAP 77

CAP 60

MAX

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