GT1 CICLO MENSTRUAL

GT 1: FISIOLOGIA REPRODUTIVA


AUTOR: JOÃO MAXIMIANO

Anatomia envolvida

a)    Hipotálamo: pequena estrutura neural situada na base do encéfalo, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo. Está conectado diretamente à hipófise e faz parte do encéfalo, que é o local de origem de muitas secreções hipofisárias. O hipotálamo atua por diferentes feedbacks com alças longas (hormonios de circulação sistêmica), curtas (hipotálamo – hipófise) e ultra-curtas (hipotálamo – hipotálamo). Os principais produtos secretados pelo hipotálamo são os fatores de liberação hipofisários, dentre os quais no atual estudo é de extrema importancia o GnRH que atua estimulando a liberação de FSH e LH pela hipófise anterior.

b)    Hipófise: é dividida em tres lobos: anterior (adenohipófise), intermédio e posterior (neurohipófise). A hipófise possui células de coloração acidófila secretoras de: GH e prolactina e, em gráu variável, ACTH. As gonadotrofinas são secretadas por células basófilas, e o TSH é secretado por cromófobos.

Hormônios reprodutivos do SNC

a)    GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina): é um decapeptídeo produzido por neurônios cujos corpos celulares estão localizados principalmente no núcleo arqueado do hipotálamo. Esses neurônios projetam axônios que terminam nos vasos porta na eminência mediana, onde o GnRH é secretado para ser transportado até a hipófise anterior.

O gene que codifica o GnRH produz uma proteína precursora de 92 aminoácidos, contendo não apenas o decapeptídeo GnRH, mas também um peptídeos de 56 aminoácidos associado ao GnRH, ou GAR. O GAR estimula a liberação de gonadotrofinas e inibe a secreção de prolactina (PRL).

Forma de secreção do GnRH: o GnRH deve ser secretado de forma pulsátil. Quando o hormônio é secretado de forma contínua ocorre um fenômeno denominado “modulação negativa”, no qual o número de receptores de GnRH dos gonadotrofos é reduzido. No entanto, quando ocorre a secreção pulsátil o fenômeno de “modulação positiva” predomina aumentando o número de receptores.

A secreção pulsátil é uma propriedade intrínseca ao hipotálamo e deve ser contínua, pois o GnRH tem uma meia vida muito curta (4 minutos).

Ocorre ainda, uma variação da secreção pulsátil de GnRH ao longo das fases do ciclo menstrual: 1) a fase folicular é caracterizada por pulsos frequentes, de pequena amplitude, no final desta fase ocorre aumento da frequência e da amplitude dos pulsos, 2) durante a fase lútea, porém, há aumento progressivo do intervalo entre os pulsos. A amplitude é maior que a da fase folicular, mas diminui progressivamente no período de 2 semanas.

Essa variação na frequência de pulso permite a variação do LH e do FSH durante o ciclo menstrual. Abaixo segue um exemplo do que ocorre ao final da fase lútea:

Opióides endógenos e seus efeitos sobre a secreção de GnRH: opióides endógenos são três famílias relacionadas a substância naturais produzidas no SNC que representam os ligantes naturais para os receptores dos opióides. As classes de opióides endógenos são: 1) endorfinas, 2) encefalinas e 3) dinorfinas.

Sabe-se que as endorfinas tem um importante papel em inibir a liberação de GnRH no hipotálamo, resultando na inibição da secreção de gonadotrofinas. Os esteroides sexuais ovarianos, por sua vez, podem aumentar a secreção de endorfinas reduzindo ainda mais os níveis de gonadotrofinas.

Os níveis de endorfina variam muito durante todo o ciclo menstrual, com níveis máximos na fase lútea e um nível mínimo durante a menstruação. A disforia experimentada por algumas mulheres na fase pré-menstrual do ciclo pode estar associada a uma abstinência de opiáceos endógenos. Essa fase é conhecida como tensão pré-menstrual (TPM).

b)   Gonadotrofinas (FSH e LH): são produzidas pelos gonadotrofos da hipófise anterior e são responsáveis pela estimulação folicular ovariana. O FSH e o LH possuem estrutura semelhante igualando-se na sua subunidade α e diferindo na subunidade β, que conferem especificidade ao receptor.

Ciclo menstrual normal

Um ciclo menstruação normal dura de 21 a 35 dias, com dois a seis dias de fluxo e perda sanguínea média de 20 a 60 ml.

O ciclo menstrual humano normal pode ser dividido em duas partes: 1) ciclo ovariano e 2) ciclo uterino.

a)    Ciclo ovariano: o ciclo ovariano é subdivido em: 1) fase folicular e 2) fase lútea. A primeira é caracterizada por um feedback hormonal que promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo dominante que deve estar maduro no meio do ciclo e preparado para a ovulação. A duração média da fase folicular humana varia de 10 a 14 dias. A fase lútea, por sua vez, corresponde a período desde a ovulação até o inicio da menstruação, com duração média de 14 dias.

Variações hormonais

1)    Inicio do ciclo menstrual normal: níveis baixos de esteroides gonadais que vem diminuindo desde o fim da fase lútea anterior.

2)    O desaparecimento do corpo lúteo marca o inicio da elevação do FSH levando a um recrutamento de um grupo de folículos em crescimento. Cada um desses folículos secreta níveis razoáveis de estrogênio, à medida que crescem durante a fase folicular. Por sua vez, o estrogênio estimula a proliferação do endométrio.

3)    Níveis crescentes de estrogênio produzem feedback negativo sobre a secreção hipofisária de FSH, que começa a diminuir no meio da fase folicular. Alem disso, os folículos em crescimento produzem inibina – B, que também suprime a secreção de FSH pela hipófise.

4)    No fim da fase folicular (logo antes da ovulação), há receptores para LH induzidos pelo FSH nas células granulosas e, com estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona.

5)    Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, é deflagrado o pico hipofisário de LH, que é a causa imediata da ovulação que ocorre 24 a 36 horas depois. A ovulação anuncia a transição para a fase lútea-secretora.

OBS₁ : normalmente sabemos que o estradiol (principal estrogênio) causa um efeito feedback negativo na liberação tanto de LH como de FSH pela adenohipófise. No entanto, por motivos ainda não conhecidos o estradiol no período próximo à ovulação inverte este feedback de negativo para fortemente positivo o que origina este pico abrupto de LH.

6)    O nível de estrogênio diminui no inicio da fase lútea, quando começa a aumentar novamente em virtude da secreção do corpo lúteo. Da mesma forma a inibina – A é produzida pelo corpo lúteo.

7)    Os níveis de progesterona aumentam subtamente após a ovulação.

8)    A progesterona, o estrogênio e a inibina-A atuam em nível central para suprimir a secreção de gonadotrofinas e o crescimento de nvos folículos. Esses hormônios permanecem elevados durante toda a vida do corpo lúteo e depois diminuem com sua extinção, assim estabelecendo o estágio para o próximo ciclo.

Útero – alterações cíclicas do endométrio

Os dois terços superficiais do endométrio são a zona que prolifera, sendo finalmente eliminada a cada ciclo se não houver gravidez. Esta porção do endométrio é conhecida como decídua funcional e é formada por uma zona intermediária profunda (estrato esponjoso) e uma zona compacta superficial (estrato compacto). A decídua basal é a região mais profunda do endométrio que, não apresenta proliferação mensal significativa, mas é fonte de regeneração endometrial após cada menstruação.

a)    Fase proliferativa: por convenção o primeiro dia do sangramento vaginal é denominado o primeiro dia do ciclo menstrual. A fase proliferativa é caracterizada por crescimento mitótico progressivo da decídua funcional diante das quantidades crescentes de estrogênio. Histologicamente, nesta fase, as glândulas endometriais inicialmente retas, estreitas e curtas são transformadas em glândulas mais longas e tortuosas. Seu padrão colunar baixo migra para um padrão pseudo-estratificado, sendo que, isso ocorre antes da ovulação.

b)   Fase secretora: nesta fase a progesterona irá ter atuação predominante e efeito antagonista de estrogênio, o que reduzirá o numero de receptores de estrogênio nas células endometriais. Isso ocasionará uma diminuição da mitose celular induzida pelo estrogênio. Nesta fase ocorre a nítida presença de produtos secretores ricos em proteína eosinofílica na luz glandular.

O estroma da fase secretora permanece inalterado até aproximadamente o 7 dia pós ovulação onde ocorre um aumento progressivo de edema.

c)    Menstruação: na ausência de implantação a secreção glandular cessa e ocorre uma decomposição irregular da decídua funcional. O resultado é a eliminação dessa cama em um processo denominado menstruação. A causa presumida é a involução do corpo lúteo para corpo albicans com queda na produção de estrogênio e progesterona. A falta destes hormônios causa um forte espasmo da artéria espiral que causa isquemia endometrial. Simultaneamente ocorre ruptura dos lisossomos e liberação de enzimas proteolíticas, que promovem destruição local adicional do tecido. Alem disso as prostaglandinas produzidas durante o ciclo aumentam sua concentração durante a menstruação causando vasoconstrição arteriolar adicional e isquemia do endométrio.

Desenvolvimento folicular ovariano

É um processo dinâmico que ocorre da menarca até a menopausa. O processo destina-se a permitir o recrutamento mensal de um grupo de folículos e, por fim, a liberação de um único folículo dominante maduro durante a ovulação mensal.

Folículos primordiais

O recrutamento e crescimento iniciais dos folículos primordiais são independentes de gonadotrofina e afetam um grupo durante vários meses. Logo após o recrutamento inicial o FSH assume o controle da diferenciação e do crescimento folicular e permite que um grupo de folículos continue a diferenciação. As primeiras alterações observadas são:

·         Crescimento do ovócito

·         Expansão da única camada de células granulosas foliculares em múltiplas camadas de células cúbicas.

A diminuição da produção de estrogênio, progesterona e inibina-A do ciclo que passou permitem a liberação de FSH que estimulara o crescimento folicular.

Folículo pré-antral

O crescimento continua guiado pelo FSH. O ovócito em crescimento então secreta uma substância denominada zona pelúcida que o separa das células granulosas circundantes (exceto pela junção comunicante). Ocorre a proliferação mitótica continua das células granulosas. Concomitantemente ocorre proliferação das células tecais no estroma que fazem limite com as células granulosas. Os dois tipos celulares tem ação sinérgica, produzindo estrogênio secretado para circulação sistêmica.

-- Teoria das duas células – das duas gonadotrofinas –

Em geral, a maior parte da aromatase (para produção de estrogênio) está nas células granulosas. A atividade da aromatase é promovida pela estimulação de receptores de FSH nas células granulosas. Entretanto, as células granulosas não possuem enzimas que ocorrem mais cedo na via esteroidogênica e exigem androgênios como substratos para aromatização. Os androgênios, por sua vez, são sintetizados principalmente em resposta à estimulação pelo LH, e as células tecais possuem a maioria dos receptores de LH para este estágio. Portanto o LH estimula as células tecais a produzir androgênios (em especial androstenediona), que são transferidos para as células granulosas para aromatização, estimulada pelo FSH, com formação de estrogênios. O estrgênio juntamente com o FSH criam um microambiente favorável ao crescimento e nutrição.

Folículo pré-ovulatório

Caracterizados por um antro cheio de líquido, composto de plasma com secreções das células granulosas. Neste ponto as células granulosas se diferenciam ainda mais formando uma população heterogênea. O ovócito permanece ligado ao folículo por um pedúnculo de granulosa especializada, conhecido como cumulus oophorus.

Os níveis crescentes de estrogênio possuem um efeito de feedback negativo na secreção de FSH. Inversamente, o LH sofre regulação bifásica pelos estrogênios circulantes. Isso levará a um pico de LH. Concomitante a isso as interações FSH-estrogênio locais no folículo dominante induzem receptores para LH nas células granulosas. Assim a exposição a altos níveis de LH produzem os seguintes efeitos: 1) luteinização das células granulosas, 2) produção de progesterona e 3) ovulação.

Inibinas e ativina

A inibina é secretada pelas células granulosas de duas formas: inibina-A e inibina-B. A primeira é ativa na fase lútea e a segunda na folicular. As duas formas inibem a síntese e a liberação de FSH.

O segundo peptídeo, a ativina, estimula a liberação de FSH e potencializa sua ação no ovário.

Ovulação

O pico de LH promove: aumento das concentrações locais de prostaglandinas e enzimas proteolíticas na parede do folículo. Essas substancias enfraquecem progressivamente a parede do folículo e acabam permitindo que haja uma perfuração com a saída do ovócito.

Fase lútea

Após a ovulação o revestimento flicular remanescente é transformado no regulador primário da fase lútea. O corpo lúteo. Ocorre a produção maciça de progesterona, estrogênio e inibina-A pelas células granulosas. Alem disso ocorre a angiogênese local que permite o lançamento de grande quantidade de hormônios lúteos na circulação sistêmica.

A queda nos níveis de LH causam a involução do corpo lúteo para corpo albicans. Caso ocorra a gravidez o corpo lúteo será mantido pelo HCG placentário mantendo elevado os níveis de progesterona.

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UNIFENAS RESUMIDA