GT6 COLESTEROL

GT6: METABOLISMO DO COLESTEROL

1.    Visão geral: o colesterol é o esteroide característico dos tecidos animais e desempenha varias funções como: 1) garantir a fluidez da célula, 2) precursor de sais biliares, 3) precursor de hormônios esteroides e da vitamina D. O colesterol pode ser produzido pelo fígado ou tecidos extra hepátios (HDL) (70%) ou consumido na dieta (30%).

O colesterol produzido no fígado é eliminado pela bile, convertido em sais biliares ou pode ser enviado a outros tecidos na forma de lipoproteínas.

2.    Síntese de colesterol: é sintetizado por praticamente todos os tecidos humanos embora os principais produtores sejam: fígado, intestino, córtex adrenal, ovários, testículo e placenta. Como no caso dos ácidos graxos, todos os átomos de carbono do colesterol são derivados do acetato e o NADPH é o doador dos equivalentes redutores.

A síntese de colesterol é um processo que ocorre com gasto de energia (endergônico) energia essa garantida por pela hidrólise de ligações tioéster da acetil-CoA e do ATP. A síntese também requer enzimas encontradas no citosol e nas membranas do reticulo endoplasmático liso (REL).

a)    Síntese de HMG-CoA: as duas primeiras reações da síntese de colesterol são idênticas as reações iniciais de produção de corpos cetônicos. Observe abaixo:

b)   Síntese de ácido mevalônico (mevalonato): o HMG-CoA é reduzido por duas moléculas de NADPH e com a participação da HMG-CoA redutase liberando CoA e formando ácido mevalônico. Essa reação é irreversível.

As reações a e b são demonstradas abaixo:

c)    Síntese de colesterol

1)    Ácido melavônico (6C) é convertido em àcido 5-pirofosvomevalônico através de duas etapas fosforilativas por ATP.

2)    O àcido 5-pirofosvomevalônico é descarboxilado em isopentenil-pirofosfato (IPP) com 5 carbonos. Essa reação ocorre com gasto de um ATP e liberação de CO₂ e fosfato.

3)    O IPP é isomerizado a 3,3-dimetilalil-pirofosfato (DPP).

4)    IPP condensa-se com DPP formando Geranil pirofosfato (GPP) que tem 10 carbonos.

5)    Uma segunda IPP condensa com GPP formando farnesil-pirofosfato (FPP) com 15 carbonos.

6)    Duas FPP condensam-se formando esqualeno que possui 30 carbonos. A reação é uma reduç~]ao com liberação de pirofosfato e realizada pela escaleno sintase com o gasto de um NADPH.

7)     O esqualeno é convertido em lanosterol (30 C) com auxilio da enzima esqualeno monoxigenase e com gasto de O₂ molecular e NADPH. Nessa reação ocorre a liberação de H₂O.

8)    A conversão de lanosterol em colesterol é realizada através de uma sequencia de reações, que resultam na diminuição da cadeia carbonada de 30 para 27 atomos, na remoção duas moléculas metila do C4, na migração da ligação dupla do C8 para C5 e na redução da ligação dupla entre C24 e C25.

d)   Regulação da síntese de colesterol: tal regulação está envolvida quase que inteiramente com a HMG-CoA redutase. Esta é uma enzima limitante da velocidade e ponto de controle da síntese de colesterol. Os controles sobre essa enzima são:

·         Regulação da expressão gênica por esteróis: a PLERE, uma proteína integral da membrana do RE, associa-se a uma segunda proteína, PAC. O complexo PAC-PLERE diante de níveis baixos de esteróis é transferido do RE para o GOLGI. Neste a PLERE é clivada por duas proteases gerando um fragmento solúvel que entra no núcleo, onde atuará como um fator de transcrição aumentando a síntese de HMG-CoA redutase. No entanto, quando os níveis de esteróis são altos, elas se ligam a um domínio sensível a esteróis na PAC e induzem sua ligação às proteínas Insigs na membrana do RE, impedindo a ativação do PLERE.

·         Aceleração da degradação enzimática dependente de esterol: quando os níveis de esteróis estão elevados a redutase se liga automaticamente a Insigs.

·         Fosforilação/desfosforilação independente de esteróis: a HMG-CoA é inativada no momento em que é fosforilada por proteína-cinase previamente ativada por AMP ou AMPK.

·         Regulação hormonal: O aumento da conentração de insulina e tiroxina favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA-redutase. O glucagon e os glicocorticoides exercem efeito oposto.

·         Inibição por fármacos: as estatinas são análogos do HMG-CoA e são inibidores competitivos e reversíveis da HMG-CoA-redutase. Esses fármacos são utilizados para reduzir os níveis plasmáticos de colesterol.

3.    Lipoproteínas plasmáticas

O que são: lipoproteínas plasmáticas são complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apoliproteínas).

Quais são as lipoproteínas: 1) quilomicra (Q), 2) VLDL( lipoproteína de muito baixa densidade), 3) LDL (lipoproteínas de baixa densidade) e HDL (lipoproteínas de alta densidade).

Função das lipoproteínas: manter solúveis seus componentes lipídicos no plasma, promover um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos.

a)    Composição das lipoproteínas plasmáticas:são constituídas por um núcleo neutro de lipídeos circundado por uma camada anfipática (porção hidrofílica e porção hidrofóbica) de apoliproteínas, fosfolipídeos e colesterol livre (não esterificado). Esses compostos são orientados de forma a expor suas porções polares na superfície da lipoproteína, tornando a partícula solúvel em meio aquoso.

b)   Metabolismo dos quilomicra (Q): formados nas células da mucosa intestinal, movem-se pelo sistema linfático e entram na corrente sanguínea pela subclávia esquerda. Transportam triacilglicerol, colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de colesterol da dieta.

Ø  Apoliproteína do quilomicra: B-48

Ø  No plasma: ao chegar no plasma o “quilomicron nascente” recebe a apoproteína E e apo-CII. A proteína CII ativa a lípase lipoproteica (capilares do tecido adiposo, coração, músculo esquelético e da glândula mamária em lactação) que quebrará o triacilglicerol em acido graxo e glicerol.

Ø  Contem alta proporção de triacilglicerol.

Ø  Os quilomicra remanescentes após perderem grande parte do triacilglicerol movem-se até o fígado onde receptores para apo-E medeiam sua captação endocítica pelas hepatócitos. Nestas células o colesterol é liberado e degradado pelos lisossomos.

c)    Metabolismo do VLDL: são produzidas no fígado e compostas basicamente de triacilgliceróis endógenos, mas também do excesso de ácidos graxos e/ou carboidratos da dieta. Sua função é carregar esse lipídeos do fígado para os adipócitos e músculos onde serão degradados pela lípase lipoproteica. Sua apoliproteína é a B-100 e obtém no plasma a apo C-II e apo E. Outras apoliproteínas são: CI e CIII. Nos adipócitos os ácidos graxos serão armazenados e nos miócitos serão oxidados em busca de energia. A maioria do VLDL é removida da circulação pelos hepatócitos da mesma forma que os quilomicra, ou seja, com reconhecimento da apo-E. A perda de parte de triacilglicerol converte o VLDL em IDL (lipoproteína de densidade intermediária) a perda de mais triacilglicerol converte IDL em LDL.

d)   Metabolismo do LDL: como já foi exposto acima o LDL é um remanescente do VLDL que contém a apoB-100. Esta apoliproteína se liga a receptores de LDL presentes em células que necessitam captar colesterol. A ligação de LDL aos seus receptores iniciam sua endocitose transferindo o LDL e seu receptor para o interior celular dentro de um endossomo. O endossomo então funde-se a um lisossomo que provocará a hidrólise dos ésteres de colesterila, liberando colesterol e ácidos graxos.

A apoB-100 também está presente no VLDL, mas o seu domínio de ligação ao receptor não está disponível para a interação com o receptor de LDL o que impede sua endocitose. No entanto estes receptores de LDL podem ligar a apo-E e levarem a endocitose do VLDL e de quilomicra.

e)    Metabolismo do HDL:  origina-se no intestino delagado e no fígado. Contém muita proteína e pouco colesterol. Suas principais apoliproteínas são apoA-I, apoC-I e apo C-II. O HDl ainda contem uma enzima denominada lectina-colesterol-aciltransferase (LCAT) que catalisa a formação de esteres de colesterila a partir de lectina e de colesterol.

Ø  O LCAT na superfície das partículas de HDL nascentes converte o colesterol e a fosfatidilcolina dos remanescentes do quilomicra e da VLDL ES éster de colesterila, dando início a formação do núcleo de HDL amadurecento esta HDL. Esta HDL pode ser  então direcionada para os seguintes destinos:

o   Captada pelo fígado por endocitose mediada por receptor.

o   Ligar-se a proteínas receptoras na membrana plasmática denominadas SR-B1 presentes no tecido hepático e adrenal. Esses receptores promovem a transferência parcial e seletiva do colesterol e de outros lipídeos da HDL para o meio intracelular. Dessa forma a HDL pode retornar a circulação extraindo mais lipídeos dos quilomicra e das VLDL remanescentes.

o   HDL vazia pode captar colesterol armazenado em tecidos extra-hepáticos e transportá-lo para o fígado, em vias chamadas transporte reverso de colesterol.  Neste caso a interação do HDl com receptores SR-BI ativa o movimento passivo de colesterol presente na superfície celular para as HDL que os transporta novamente para o fígado.

o   A apoA-I interage com um transportador ativo de membrana o ABC1 levando a endocitose do HDL que é, então, novamente secretado com uma carga de colesterol que é transportada para o fígado.

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