MET. DAS PROTEINAS

1.    Remoção do nitrogênio dos aminoácidos

O grupo α-amino (em vermelho na figura) mantém os aminoácidos a salvo da degradação oxidativa. Para a produção de energia a partir de qualquer aminoácido é necessário retirar este grupo. Uma vez removido, esse nitrogênio pode ser incorporado a outro composto ou ser excretado.

Catabolismo dos aminoácidos

·         Transaminação (caixa vermelha): transferência do grupo α-amino do aminoácido para o α-cetoglutarato. Isso produz α-cetoácido e glutamato. O α-cetoácido corresponde ao esqueleto de carbono sem o grupamento amino e o glutamato é a união do α-cetoglutarato com o grupo α-amino. Todo esse processo de transferência é realizado pela aminotransferase (transaminase) e é conhecido como transaminação.

Ø  Especificidade das aminotransferases: as duas reações mais importantes de aminotransferases são catalisadas pela alanina-aminotransferase (ALT) e pela aspartato-aminotransferase (AST). A ALT catalisa a transferência do grupo amino da alanina para o  α-cetoglutarato, resultando na formação de piruvato e glutamato. A AST transfere grupos amino do glutamato para o oxalacetato, formando aspartato e α-cetoglutarato.

Ø  Coenzima: toda aminotransferase necessita da coenzima piridoxal-fosfato (derivada da vitamina B₆) para funcionar corretamente.

Ø  Equilibrio das reações de transaminação:

-- Após o consumo de uma refeição rica em proteínas (alta de aminoácidos) = degradação de aminoácidos pela retirado do grupo α-amino.

-- Suprimento de aminoácidos não for adequado para satisfazer as necessidades de síntese das células (baixa de aminoácidos) = biossíntese pela adição de grupos amino a esqueletos carbonados de α-cetoácidos.

Ø  Valor diagnóstico das aminotransferases plasmáticas: a presença de níveis plasmáticos elevados de aminotransferases indicam lesões em células que contém essas enzimas.

-- Doença hepática: os níveis de AST e ALT estão elevados em quase todas as doenças hepáticas, mas estão especialmente altos em condições que causam ampla necrose celular, como hepatite viral grave, lesão tóxica e colapso circulatório prolongado.

Principais tecidos de transaminação: fígado, rins, músculo e intestino.

·         Desaminação (caixa  verde): em contraste com as reações de transaminação em que ocorre a transferência de um grupamento amino, na desaminação ocorre a liberação deste grupamento na forma livre podendo ser utilizado na produção de uréia.

Nesse caso o glutamato proveniente ou da síntese protéica intracelular ou da dieta sofre rápida desaminação oxidativa pela enzima glutamato-desidrogenase e libera α-cetoglutarato +  amônia.

Ø  Coenzimas: Pode utilizar tanto o NAD⁺ como o NADP⁺. O NAD⁺ é utilizado quando se faz necessário a desaminação oxidativa. E o NADP é utilizado na aminação redutora.

Ø  Reguladores alostéricos: o GTP é inibidor e o ADP ativador da glutamato-desidrogenase. Dessa forma quando os níveis energéticos celulares estão baixos ocorre aumenta na atividade da glutamato-desidrogenase.

Principais tecidos onde ocorre desaminação: fígado e rins.

·         Transporte de amônia dos tecidos periféricos para o fígado: pode ser realizado de duas formas: 1) combinação, catalisada pela enzima glutamina-sintase,  de amônia livre com glutamato formando glutamina. A glutamina (forma não toxica) é levada pela corrente sanguínea até o fígado onde é clivada pela glutaminase liberando amônia e glutamato. 2) Pela transaminação de piruvato em alanina que poderá ser levada até o fígado e sofrer nova transaminação em piruvato liberando a amônia.

2.    Ciclo da uréia

A uréia é a principal forma de eliminação dos grupo amino oriundos dos aminoácidos e perfaz cerca de 90% dos componentes nitrogenados da urina.

Nitrogenio: um deles provem da amônia livre e o outro provem do aspartato.

Oxigenio + carbono: provem do CO₂.

Reações do ciclo

a)    Formação do carbamoil fosfato: com gasto de ATP ocorre a incorporação de amônia ao carbamoil-fosfato. Tal amônia é fornecida principalmente da desaminação oxidativa do glutamato. Tal agregação é catalisada pela carbamoil-fosfato-sintase I. Tal enzima requer N-acetil-glutamato como ativador positivo.

b)   Formação da citrulina: o carbamoil fosfato junto a ornitina produzirá citrulina com a liberação de fosfato inorgânico. A citrulina é transportada para o citosol.

c)    Sintese do argininossuccinato: citrulina condensa-se com o aspartato formando o argininossuccinato. Nessa reação é consumido 1ATP e liberado um pirofosfato.

d)   Clivagem do argininossuccinato: clivado em arginina e fumarato. A arginina serve como precursor imediato da uréia. O fumarato, por sua vez, é hidratado formando malato fornecendo um elo com varias outras reações metabólicas. Ex: 1) pode entrar novamente no ciclo de Krebs, 2) pode ser oxidado a oxalacetato que pode ser convertido em aspartato e entrar no ciclo  da uréia e 3) o aspartato pode entrar no ciclo da glicose.

e)    Clivagem da arginina: a arginase presente exclusivamente no fígado cliva arginina em ornitina + uréia.

Destinos da uréia:

·         Sai do fígado por difusão e é transportada para os rins onde é filtrada e excretada na urina.

·         Parte da uréia difunde do sangue para o intestino onde é clivada em CO₂ e NH₃ pela uréase bacteriana. Essa amônia é perdida parcialmente nas fezes e o restante reabsorvido pelo sangue.

Inferencia clínica: em pacientes com insuficiência renal, os níveis de uréia no plasma aumentam, promovendo maior transferencia de uréia do sangue para o intestino. Com isso aumentam os níveis séricos de amônia contribuindo para a hiperamonemia. A administração oral de neomicina reduz o numero de bactérias intestinais responsáveis pela produção de amônia.

Estequiometria geral do ciclo da ureia:

Aspartato + NH₃ + CO₂ + 3ATP --------- Uréia + Fumarato + 2ADP + AMP + 2Pi + Ppi + 3H₂O

3.    Metabolismo da amônia

A amônia é produzida praticamente por todos os tecidos e deve ser levada até o fígado onde será metabolizada em uréia. A amônia não metabolizada é toxica ao SNC.

a)    Fontes de amônia

·         Aminoácidos: maior parte da amônia é derivada do catabolismo de aminoácidos. Possível graças as reações de transaminação e desaminação.

·         Glutamina: os rins produzem amônia a partir da glutamina através da glutaminase renal e da glutamato-desidrogenase. Também obtida pela hidrólise da glutamina pela glutaminase intestinal.

·         Ação bacteriana intestinal: uréia sob ação da uréase bacteriana produz amônia.

·         Aminas: obtidas na dieta e as monoamidas utilizadas como hormônios e neurotransmissores podem produzir amônia sob ação da aminoxidase.

·         Purinas e pirimidinas: no catabolismo das purinas e pirimidinas os grupos amino ligados aos anéis são liberados como amônia.

b)   Transporte de amônia na circulação

·         Uréia

·         Glutamina ou alanina (já visto no item 2)

c)    Hiperamonemia: conentrações elevadas de amônia no sangue causam sintomas como: tremores, discurso inarticulado, sonolência, vômito, edema cerebral e visão borrada.

·        Hiperamonemia adquirida: causada por doença hepática. Pode resultar de um processo agudo (hepatite viral, isquemia ou hepatotoxinas) ou crônico (cirrose hepática, hepatite ou obstrução biliar) que pode resultar na formação de circulação colateral ao redor do fígado. Dessa forma o sangue da circulação porta é lançado diretamente na circulação sistêmica diminuindo a formação da uréia e aumentando, portanto os níveis de amônia no sangue.

·        Hiperamonemia hereditária: as deficiências genéticas estão envolvidas com problemas nas cinco enzimas do ciclo da uréia. A mais comum é a ornitina-transcarbamilase ligada ao X. Todas as doenças resultam em retardo mental. O tratamento consiste na limitação de proteínas na dieta e na administração de compostos que se liguem covalentemente a aminoácidos circulantes induzindo sua excreção.

MAX

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