DIFERENCIAÇÃO CELULAR

GT2: UMA GESTAÇÃO SALVADORA

1.O que é diferenciação celular: consiste na especialização de uma célula, que

antes não era especializada, em uma função que lhe é única e que junto as outras

células diferenciadas compõe o funcionamento integral do organismo. Neste

processo de diferenciação atuam controles de expressão, que tendem a definir as

vias bioquímicas e a morfologia de uma célula, capacitando-a eficazmente para

uma determinada função em detrimento de muitas outras.

2.Diferenciação X potencialidade: dois conceitos de proporcionalidade inversa são

a diferenciação e a potencialidade.

– Diferenciação: é o grau de especialização da célula.

– Potencialidade: capacidade que uma célula tem de originar outros tipos

celulares.

Em qualquer célula quanto maior a diferenciação menor será a potencialidade e

vice-versa.

EX: 1) as primeiras células embrionárias possuem a capacidade de se diferenciar

em qualquer célula do organismo tendo, portanto, 100% de potencialidade

(totipotentes). 2) enquanto isso as células nervosas são incapazes de se

diferenciar em qualquer tipo de célula possuindo 100% de diferenciação. Neste

ultimo caso até mesmo o processo mitótico é interrompido.

O avanço da idade do embrião caracteriza uma perda em sua potencialidade e

aumenta sua diferenciação.,

3.Início da diferenciação celular em animais:

– Nos animais a diferenciação celular tem início na gastrula onde se formam os

três folhetos embrionários.

– Os folhetos embrionários se formam a partir de movimentos celulares intensos

característicos da gastrulação denominados movimentos morfogenéticos.

– Anteriormente à gastrulação é observado um processo de clivagem no qual a

célula entre em processo de mitose intensa, no entanto, sem se diferenciar. Neste

momento as fases G1 e G2 do processo mitótico são inibidas acelerando este

processo. Tais fases são responsáveis pela transcrição genica o que elimina

portanto esta transcrição durante a clivagem.

– Uma vez acumulado um número suficiente de células inicia-se a gastrulação na

qual as divisões celulares continuam ocorrendo, mas em ritmo menos acelerado

que na clivagem.

– Como já foi abordado a gastrulação é caracterizada por movimentos celulares

intensos que promovem o rearranjo celular (morfogênese) que posicionam as

células nos microambientes que irão definir o programa de diferenciação que a

célula irá seguir.

– Na gastrulação pela primeira vez ocorre o processo de expressão gênica.

– Morfogênese: como já foi dito consiste em rearranjos celulares para

microambientes onde se iniciará a especialização da células. Esse processo

depende de 1) citoesqueleto das células e 2) matriz extracelular. A matriz contem

moléculas sinalizadoras extracelulares que estimulam alterações no citoesqueleto.

Moléculas da matriz interagem com receptores presentes na membrana das

células ativando a fosforilação em cadeia de diversas cinases proteicas

intracelulares que agirão sobre o citoesqueleto.

4.Expressões gênicas controladas:

– O controle da expressão gênica permite a produção seletiva das proteínas

celulares que serão imprescindíveis para as funções celulares específicas ao fim

do processo de diferenciação.

–  As modificações celulares que tem lugar na diferenciação resultam da inativação

de certos genes  e da ativação de outros., dessa forma o mRNA difere de uma

célula para outra levando a síntese proteica diferente em cada célula.

– Existem mecanismos que serão responsáveis por traçar o perfil proteico de cada

célula. Estes mecanismos podem ser classificados em transcricional e pós-

transcricional.

– Mecanismo transcricional: atua no DNA (ativação ou inativação gênica)

regulando a intensidade de transcrição da maioria dos genes, determinando

portanto a atividade gênica. Este mecanismo é específico para cada tipo celular e

varia do silenciamento total do gene  até sutis diferenças de atividade

transcricional.

> Como ocorre a ativação dos genes: a ativação dos genes é mediada por

proteínas nucleares denominadas fatores de transcrição. Essas proteínas

reconhecem sequencias específicas no DNA (regiões de controle gênico) e

favorecem a aproximação de proteínas necessárias À transcrição como é o caso

do RNA-polimerase. Os fatores de transcrição importantes para a diferenciação

celular são específicos para cada tipo celular.

EX: fator determinante do músculo (FDM).

> Como ocorre a inativação do gene: a inativação gênica é responsável pela

perda de potencialidade da célula no seu processo de diferenciação. Existem

vários níveis de inativação gênica, desde ligação de fatores nucleares inibitórios

até modificações estruturais da cromatina regida por modificações covalentes de

nucleotídeos. Um exemplo clássico de inativação gênica é a impressão gênica que

inicia-se com a modificação covalente do DNA genômico através da metilação de

nucleotídeos do tipo citosina de genes seletos. A partir dai fatores proteicos

nucleares associam-se a estas áreas genômicas metiladas, mediando o

silenciamento gênico destas regiões.

EX: histona na sua forma desacetilada. Favorece a formação de heterocromatinas.

Sabe-se que aberrações no padrão de metilação genômico são a causa da

desregulação gênica que gera, em consequência, as aberrações celulares que

originam e sustentam tumores.

– Mecanismo pós-transcricional: em geral o controle pós-transcricional ocorre de

forma mais rápida que o controle transcricional. Em geral ele pode ocorrer de três

formas: 1) interferindo com a eficiência do processamento do mRNA, 2) interferindo

no transporte do mRNA e 3) variando a vida útil do mRNA ou do produto proteico.

EX: um tipo de controle pós-traducional é a variação da estabilidade dos mRNA. O

mRNA mais estável permanece mais tempo na célula permitindo uma síntese mais

abundante de certa proteína quando o mRNA se torna instável esta proteína pode

ser produzida em quantidade insuficiente para atuar de forma significativa.

Inferência clínica: tal instabilidade do mRNA ocorre, por exemplo, numa forma de

anemia crônica denominada talessemia de Constant Spring na qual o mRNA

responsável pela síntese de globina (componente da hemoglobina) é instável. MAX