MUTAÇÕES GÊNICAS

GT 3: “BOMBA ATOMICA”

1. Mutação: em geral é a mudança na sequencia de DNA de um gene. Juntamente à recombinação gênica é responsável pela variação genética dos seres vivos.

a) Mutação de ponto: refere-se tipicamente à alteração de um único par de bases do DNA ou um pequeno número de pares de bases adjacentes.

– Tipos de mutação de ponto: 1) substituições de base e 2) inserções e deleções.

> Substituições de base: são mutações nas quais um par de bases é substituído por outro. As substituições de base podem ser subdivididas em: 1) Transições e 2)transversões. No caso das transições a substituição da base ocorre por outra base da mesma categoria química e na transversão uma purina é substituída por uma pirimidina ou vice-versa.

> Inserções ou deleções: são mutações que inserem ou deletam pares de nucleotídeos. Entretanto, a convenção é chamá-las de inserção ou deleção de

pares de bases. Quanto atuam coletivamente são chamadas mutações indel. A

mais simples é a inserção ou deleção de um único par de bases.

– Consequências moleculares das mutações de ponto em uma região codificante: para substituições de uma única base, existem vários resultados possíveis, mas todos são consequências diretas de dois aspectos do código genético: 1) redundância do código e 2) existência de códons de término de tradução.

> Mutações sinônimas: a mutação muda um códon de um aminoácido por outro códon desse mesmo aminoácido. As mutações sinônimas também são chamadas de mutações silenciosas.

> Mutações de sentido trocado: O códon para um aminoácido é trocado por um códon para outro aminoácido. As mutações de sentido trocado também podem ser chamadas não-sinônimas.

*Substituição conservativa: o novo aminoácido é de natureza química similar

ao anterior diminuindo a chance de uma alteração grave na estrutura da proteína.

*Substituição não conservativa: neste caso o novo aminoácido possui natureza química bem diferente ao antigo o que pode levar a uma grave alteração na estrutura da proteína.

>Mutações sem sentido: o códon para um aminoácido é mudado por um códon terminal. Esse tipo de mutação levará a um termino prematuro da tradução.

>Mutações indel: esse tipo de mutação acrescenta ou retira uma base do lugar alterando a partir deste sítio de mutação toda a sequencia de bases. Portanto esse tipo de mutação também é conhecida como mudanças de matriz de leitura. Essa mudança na matriz resulta tipicamente com a perda completa da estrutura e função normal da proteína.

As consequências moleculares das mutações de ponto em uma região nãocodificante: regiões não codificantes são partes de um gene que não codificam diretamente uma proteína, porém possuem sítios cruciais de ligação para proteínas intercaladas entre as seqüências que não são essenciais para a expressão ou atividade gênica. Ao nível do DNA, os sítios de ligação incluem os sítios aos quais se ligam a RNA polimerase e seus fatores associados, bem como os sítios aos quais se ligam proteínas específicas reguladoras da transcrição. Em geral, as

consequências funcionais de qualquer mutação de ponto em tal região dependem de a mutação perturbar um sítio de ligação. As que perturbam tem o potencial de mudar o padrão de expressão de um gene alterando a a quantidade de produto expresso em um determinado momento.

Tais mudanças reguladoras irão alterar a quantidade do produto proteico mas não a estrutura da proteína. Em alguns momentos mutações nestes sítios podem bloquear completamente ema etapa necessária na expressão de um gene normal (tal como a ligação do RNA polimerase ou fatores de recomposição) e, assim inativar totalmente o produto gênico ou bloquear sua formação.

2. Mutações espontâneas

– O que são: são mutações genicas de ocorrência natural e surgem em todas as células.

– As mutações espontâneas ocorrem aleatoriamente em qualquer alelo do DNA de qualquer célula do organismo. Fatores externos e ambientais não interferem na ocorrência ou não de mutações, mas sim, seleciona as células mutadas.

– Mecanismos de mutação espontânea: 1) erros na replicação do DNA e 2) lesões espontâneas.

> Erros na replicação do DNA: 1) pela formação de um par errado de nucleotídeos levando a uma substituição de bases que pode ser uma transição ou uma transversão, e 2) pela adição ou subtração de pares de bases criando uma mudança na matriz de leitura.

*Transição: no momento da replicação pode ocorrer um mal pareamento fazendo com que uma base esteja onde não deveria estar. No momento da transcrição ocorrerá uma substituição de sentido trocado conservativa. EX: A -C

*Transversões: neste caso o pareamento errado deverá ser entre uma purina e outra purina ou entre uma pirimidina e outra pirimidina. Ex: G - A

* Mudanças na matriz de leitura: nesse caso quando tais mutações adicionam ou subtraem um numero de bases não divisível por três, elas produzem mudanças de matriz de leitura nas regiões codificantes de proteína.

> Lesões espontâneas: três fatores mais comuns podem estar envolvidos nestas lesões ao DNA: 1) depurinação, 2) desaminação e 3) danos oxidativos à base. No primeiro caso ocorre a perda de uma base purina o que acaba por criar um sítio apurínico que pode ser preenchido por uma base qualquer levando a uma mutação. No segundo caso a citosina desaminada irá produzir uracil que ao parear com uma adenina na replicação converterá um par G . C em um par A.T. Espécies oxidativas como oxidrila e peróxido de hidrogênio podem causar danos ao DNA levando a mutações.

3. Mutações induzidas: neste caso fatores externos induzem a formação de mutações. Tais fatores podem ser naturais ou de origem laboratorial. A produção de mutações por fatores mutágenos é chamada mutagênese e o organismo dito mutagênizado.

– Mecanismos da mutagênese: 1) substituição de uma base do DNA, 2) alteração de uma base de modo que ela faça um pareamento especificamente errado com outra base ou 3) danificar uma base de modo que ela não posso mais realizar pareamento sob condições normais.

> Incorporação de análogos de base: substancias químicas com estrutura semelhante as bases nitrogenadas podem eventualmente ocupar o lugar dessas bases durante o processo de replicação. Essas substancias podem levar a pareamentos errados causando mutações. Tais substancias são ditas análogas.

> Mal pareamento específico: neste caso agentes mutágenos ocasionam a modificações nas bases nitrogenadas impedindo o pareamento.

> Agentes intercalares: alguns mutágenos conseguem mimetizar pares de bases e se intercalar entre outros pares podendo causar deleção ou inserção de um único par de nucleotídeos.

> Danos as bases:

*Raios U.V: a luz ultravioleta gera um número de tipos distintos de alterações no DNA, chamados de fotoprodutos. O mais provável desses produtos para levar a mutações são duas lesões diferentes que unem pirimidinas adjacentes no mesmo filamento.

*Radiação ionizante: pode causar danos das seguintes formas: 1) formação de moléculas ionizadas e excitadas (reativos de oxigênio) que podem causar danos ao DNA, 2)Quebra de ligações N-glicosídicas, levando a formação de sítios apurínicos ou apirimidínicos e 3) pode causar quebras filamentares.

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