DISTRIBUIÇÃO DE FARMACOS

Seminário 5: farmacocinética – Distribuição dos fármacos

Autor: João Maximiano

Escola de ciências médicas UNIFENAS-BH

Introdução

Após absorção ou administração de um fármaco na circulação sistêmica, ocorre sua distribuição no interstício e no meio intracelular. Sua distribuição é influenciada por:

·         Débito cardíaco

·         Fluxo sanguíneo regional

·         Volume tecidual

Inicialmente órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do fármaco, enquanto que a liberação para os músculos, a maioria das vísceras, pele e gordura é mais lenta.

Com exceções, como o cérebro, a difusão do fármaco no líquido intersticial ocorre rapidamente devido à natureza altamente permeável da membrana endotelial capilar.

A distribuição tecidual de um fármaco é determinada pela capacidade que tem este ultimo em atravessar barreiras biológicas multifásicas (hidrofílicas e lipofílicas). São importantes determinantes desta capacidade:

·         Lipossolubilidade

·         Diferença de pH entre LIC e LEC

·         Ligação às proteínas plasmáticas

Proteínas plasmáticas

Muitos fármacos se ligam a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina no caso dos ácidos, e à α₁ – glicoproteína ácida no caso das bases. A ligação geralmente costuma ser reversível.

É importante frisar que a ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e em seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre está em equilíbrio através das membranas.

Alguns fatores influenciam na ligação do fármaco às proteínas do plasma:

·         Afinidade do fármaco pela proteína: quanto maior for a afinidade do fármaco pela proteína (< Kd) menor será a concentração de droga livre para atuar nos tecidos, quanto menor for a afinidade do fármaco pela proteína (>Kd) maior será sua concentração na forma livre no plasma.

·         Concentração de proteínas plasmáticas: altos níveis de proteínas plasmáticas, como ocorre, por exemplo, na  artrite em que aumentam o número de alfa₁- glicoproteína ácida, pode diminuir a quantidade de fármaco livre. Em outros momentos, por exemplo, no caso da hipoalbuminemia ocorre uma elevação da droga livre.

·         Gradiente de concentração

·         Fluxo sanguíneo

Gráficos a serem interpretados

Neste gráfico deve-se estar atento a seguinte situação: o aumento da constante de dissociação (Kd) é inversamente proporcional à afinidade que um fármaco tem pela proteína plasmática. Dessa forma, quanto maior o Kd menor será a afinidade do fármaco pela proteína estando presente em maior concentração na forma livre.

Neste gráfico temos a clara demonstração da proporcionalidade inversa entre a concentração de fármaco livre no plasma e a concentração de proteína plasmática, neste caso representada pela albumina.

Este gráfico procura esclarecer o conceito de saturação das proteínas plasmáticas. Na linha tracejada em vermelho fica claro que a partir daquele momento ocorre uma mudança de crescimento na concentração de fármaco livre, que passa de um crescimento linear para um padrão de crescimento exponencial. Isso ocorre pois, a partir deste momento, o fármaco não se liga mais a proteínas plasmáticas o que faz com que todo o fármaco absorvido ou administrado seja encontrado na forma livre.

Aspectos clínicos importantes

·         Quando uma determinada droga é utilizada em concomitância com outra e, esta outra apresenta um efeito competidor com a droga inicial pela proteína plasmática pode ocorrer um aumento da concentração da primeira droga na forma livre, proporcionando, portanto, um efeito sinérgico.

·         Muitas drogas apresentam grande afinidade pelos componentes dos tecidos se ligando rapidamente a eles. Estas drogam apresentam grande volume de distribuição (Vd). Estas drogas podem ficar armazenadas nos tecidos por longos períodos e ir sendo liberada na corrente sanguínea de forma gradual.

Barreiras tissulares

A distribuição de fármacos no SNC a partir do sangue é peculiar, porque há barreiras funcionais que restringem a penetração dos fármacos nesse local crítico. Uma causa disso é que as células endoteliais dos capilares do cérebro tem junções de oclusões contínuas; portanto, a penetração dos fármacos no cérebro depende mais do transporte transcelular que do paracelular entre as células.

UNIFENAS RESUMIDA