ATEROSCLEROSE

Faculdade de ciências médicas UNIFENAS-BH

Autor: João Maximiano

GT5: Aterosclerose

Homeostase vascular

Túnica intima: a túnica intima constitui-se de monocamada de células endoteliais estendidas sobre uma membrana basal. As células endoteliais formam uma interface semipermeável entre o sangue e as demais camadas do vaso e entre o sangue e os tecidos.

O endotélio produz enorme gama de mediadores endógenos, capaz de controlar o tônus vascular, influenciar a adesão e agregação de plaquetas e reger a interação entre endotélio e células inflamatórias.

O processo de envelhecimento frequentemente caracteriza-se por artérias portadoras de uma intima mais complexa, que inclui células musculares lisas e matriz em sua composição. Esse espessamento intimo difuso, pode ocorrer mesmo na ausência da aterosclerose.

·         O endotélio e o tônus vasomotor: o óxido nítrico (NO) é considerado o mais importante fator relaxante derivado do endotélio sendo um dos grandes representantes da função vascular. As ações do NO podem ser visualizadas abaixo:

Alem de um potente vasodilatador o endotélio também produz, sob estímulos como a isquemia ou hipóxia, um potente vasoconstritor identificado como endotelina-1 (ET-1). Uma vez liberada a ET-1 se liga ao seu receptor ET-A nas células musculares lisas, levando a um aumento na concentração intracelular de cálcio o que ocasionará forte constrição.

O tônus pode ainda ser regulado através de outros componentes vasoativos produzidos pelo endotélio, como a prostaciclina (PGI₂) e o fator ativador de plaquetas (PAF). O primeiro induz a vasodilatação e o segundo pode executar vasodilatação e vasoconstrição dependendo da concentração administrada.

·         O endotélio e a coagulação: o papel do endotélio na coagulação baseia-se principalmente no equilíbrio entre suas atividades anti e pró-trombóticas. Em um contexto homeostático normal, o endotélio comporta-se como superfície anticoagulante. Perturbado por forças físicas ou químicas, o endotélio transforma-se em superfície pró-coagulante, propriedade que, apesar de ter função protetora, é base de várias desordens trombóticas, como a aterosclerose.

A manutenção do endotélio como superfície antitrombótica é realizado de forma geral pelo controle da geração de trombina, o que é feito pelos seguintes mecanismos:

Ø  Presença de antitrombina III na matriz associada ao endotélio;

Ø  Expressão do inibidor do fator tecidual (TFPI) na superfície das células endoteliais;

Ø  Expressão da trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais.

A transformação da superfície endotelial em um ambiente pró-trombótico depende da expressão de vários fatores, dentre eles o:

Ø  O fator tecidual que acelera a ativação dos fatores X e IX através do fator VII.

Ø  PAI-1 (ativador de plasminogênio) que exerce atividade anti-fibrinolítica.

·         Interação entre endotélio e células sanguíneas: o endotélio expressa em sua superfície moléculas capazes de orquestrar o tráfego de células sanguíneas circulantes. Essas moléculas: 1) guiam a migração de leucócitos para órgãos específicos em condições fisiológicas e 2) aceleram a migração para sítios de inflamação em resposta a árias citocinas pró-inflamatórias.

As plaquetas circulantes normalmente não interagem com a superfície endotelial graças a ação do NO, PGI₂, dentre outros mediadores. Entretanto quando em contato com componentes subendoteliais, tornam-se rapidamente ativadas, aderindo-se à superfície exposta. As plaquetas já aderidas interagem com plaquetas circulantes, formando um plug hemostático que, após a formação de trombina, torna-se um coagulo de fibrina estável.  

Início da aterogênese

a)    Fatores de risco e disfunção endotelial: inicialmente achava-se que a aterosclerose surgia após a exposição do subendotélio após uma lesão do endotélio. Hoje já se sabe que basta uma disfunção do endotélio para que ocorra o processo aterosclerótico.

Pensando nisso define-se a gênese da aterosclerose como resultado da: 1) presença de fatores nocivos que incidem universalmente sobre o endotélio vascular e 2) da ausência de fatores ateroprotetores em determinados focos do leito vascular. A aterosclerose é, portanto, uma doença focal e difusa.

No que diz respeito a fatores nocivos consagram-se os seguintes: dislipidemia, o diabete, HAS e tabagismo.  

A disfunção endotelial  também compreende significativa redução de vasodilatadores, notavelmente de NO, acompanhada de elevação de vasoconstritores.

v  Regiões de shear stress: são regiões em que ocorre desvio de fluxo (ramificações) e alta turbulência. Estas áreas são mais susceptíveis a formação de aterosclerose tornando o fluxo laminar um fator ateroprotetor. Tal susceptibilidade aumentada está relacionada à genes seletivamente aumentados sob o fluxo laminar e que ditam a produção de fatores antioxidantes, vasodilatadores (NO) e antiinflamatórios.

Análise dos fatores de risco tradicionais:

·         Hipercolesterolemia: o LDL é matéria prima fundamental na formação da placa aterosclerótica. No entanto para ser nocivo o LDL precisa ser oxidado e captado por receptores denominados scavengers que irão incorporá-lo aos macrófagos formando as células espumosas.

·         Diabete: a exposição crônica do leito vascular a altas concentrações de glicose plasmática podem acarretar os seguintes efeitos: 1) efeitos deletérios das células provocados diretamente pela glicose e 2) a formação e deposição irreversíveis de produtos finais da glicosilação avançada (AGE). Veja a baixo as contribuições do age na formação da aterosclerose:

·      HAS: apesar de envolver uma base molecular complexa, a HAS apresenta-se frequentemente associada a concentrações elevadas de angiotensina II.  Veja abaixo as contribuições da angiotensina II na formação da aterosclerose:

·         Tabagismo: é um importante fator de risco principalmente em sítios não-coronários. Alem de prejudicar diretamente a função endotelial, o tabaco é capaz de induzir inflamação e, nesse cenário, promover a liberação de proteases pelos macrófagos.

b)   Etapas clássicas da formação

1.    Acumulo de partículas lipídicas na intima arterial após uma dieta aterogênica.

2.    Tais partículas de LDL são oxidadas e se ligam a receptores scavengers.

Obs. A produção de LDL oxidada depende diretamente da concentração de LDL plasmática, com a permeabilidade do endotélio e com sua ligação a proteoglicanos na parede arterial.

3.    A oxidação do LDL estimula a produção de citocinas, que, por sua vez, estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas de adesão.

Obs. As moléculas de adesão podem ser a E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1. Sendo que, o VCAM-1 também pode ser induzido na ausência de citocinas e o ICAM-1 está presente principalmente em locais de shear stress. Dessa forma, a turbulência produzida pela HAS pode aumentar o ICAM-1.

4.    Ocorrerá então o recrutamento de monócitos do plasma. Que inicialmente sofreram o rolamento na superfície endotelial sendo este primeiro contato mediado por selectinas.  Posteriormente irão interagir com o VCAM-1 e ICAM-1. Uma vez aderente migraram para a íntima sob influencia de fatores quimiotáticos produzidos na região subendotelial. Tais fatores podem ser: 1) MCP-1 (recruta monócito), 2) proteína 10 induzida por interferon (IP-10) (recruta linfócito) e 3)quimiocina alfa de célula T (I-TAC) (recruta LT) e a monocina induzida por interferon-γ (MIG) (recruta linfócito).

5.    As partículas oxidadas são então endocitadas pelos macrófagos formando as células espumosas.

6.    Em adição aos macrófagos, os linfócitos T se acumulam em lesões ateroscleróticas humanas. Moléculas de adesão como VCAM-1 e ICAM-1 participam da migração destes LT. Os macrófagos, por sua vez, apresentaram um antígeno (LDL_ox ou proteínas de choque térmico HPS), aderidas ao complexo principal de histocompatibilidade MHC na superfície do macrófago, ao receptor da célula T (TCR). Esse fenômeno ativa os LT que iniciam a produção de citocinas.

Obs. As citocinas podem ser produzidas por linfócitos Th1 (IFN-γ, IL-2 e TNF-α) e/ou linfócitos Th2 (IL-4 e IL10). A produção do Th1, de natureza pró-inflamatória, predomina sobre a produção do Th2 de natureza anti-inflamatória.

7.    A liberação de IFN-γ ativa macrófagos. O TGF-α induz a proliferação de células musculares lisas. As células musculares lisas produziram neste caso matriz extracelular. Diferentes macromoléculas como formas de colágeno, proteoglicanos e elastina funcionam como adesivo para as células endoteliais e células musculares lisas, fornecem sinais antiapoptóticos para células locais, retém lipoproteínas e consistem em reservatório de fatores de crescimento.

Complicações do ateroma

Estenose arterial

A a evolução da aterosclerose possui longa duração podendo atingir um âmbito de anos ou décadas. Um importante fator que parece contribuir para esse longo período de incubação é o processo de remodelamento das artérias ao longo da aterogênese. Durante grande parte de sua história natural, a placa apresenta crescimento acompanhado de remodelamento centrífugo, u seja, em direção oposta ao lúmen do vaso. Dessa forma, a lesão pode avançar silenciosamente, sem que haja redução da luz do vaso. Assim que o crescimento da placa excede o limite da capacidade de remodelamento positivo do vaso, inicia-se a invasão do lúmen. A estenose pode gerar uma isquemia tecidual com angina.

Angina estável:

§  Dor em queimação ou constrição

§  Dor induzida por esforço ou estresse emocional

§  Dor de duração inferior a 20 minutos

§  Dor que remite com o repouso ou o uso de nitratos

§  Equivalentes anginosos: cansaço, dispneia

Angina instável e IAM:(Infarto Agudo do Miocárdio)

§  Dor de duração superior a 20 min

§  Dor que não remite com o uso de nitratos

§  Dor de surgimento recente (< 4 semanas)

§  Dor com padrão crescente (marcadamente mais intensa, prolongada ou frequente que anteriormente)

Trombose arterial: a trombose é, basicamente, gerada a partir da exposição do conteúdo subendotelial aos elementos do sangue. Esse contato origina-se a partir de uma solução de continuidade formada na superfície do ateroma, sob duas formas de apresentação: 1) erosão da capa fibrosa e 2) ruptura da capa fibrosa.

Marcador: a proteína C-reativa é o biomarcador inflamatório mais bem caracterizado e hoje em dia o mais útil, dentre todos os atualmente disponíveis. É produzido por células musculares lisas das coronárias humanas preferencialmente quando estas estão doentes.

Placas estáveis X placas instáveis

A placa aterosclerótica plenamente desenvolvida é constituída por elementos celulares, componentes de matriz extracelular e núcleo lipídico, rico em colesterol e a capa fibrosa, rica em colágeno.

As placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias e núcleo lipídico de proporções menores.

As placas instáveis apresentam atividade inflamatória intensa, especialmente em suas bordas laterais, com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico proeminente e capa fibrótica tênue. A ruptura desta capa leva a formação de um trombo.